Sindrome sarcopenica con multimorbilità: prevenzione e gestione della patologia cronica con molecole bioattive di origine naturale ad azione sinergica

Sintesi

Affrontare i bisogni salutistici di una popolazione caratterizzata da un elevato numero di soggetti anziani acquista sempre maggiore importanza in una società che sta vivendo una sorta di ‘rivoluzione demografica’ in cui una persona su 5 ha più di 60 anni. Il messaggio proposto dall’Organizzazione mondiale della sanità sul tema della salute degli anziani, infatti, recita ‘Invecchiare è un privilegio e una meta della società, ma è anche una sfida, che ha un impatto su tutti gli aspetti della società del XXI secolo.”. l’invecchiamento della popolazione è tipicamente accompagnato da un aumento del carico delle malattie non trasmissibili, come quelle cardiovascolari, il diabete, la malattia di Alzheimer e altre patologie neurodegenerative, tumori, malattie polmonari croniche ostruttive e problemi muscoloscheletrici. Queste malattie croniche della popolazione anziana impongono un peso elevato in termini economici a causa proprio della loro lunga durata, della diminuzione della qualità della vita e della disabilità che determinano. Un indicatore molto utile per definire lo stato di salute della persona anziana è la speranza di vita libera da disabilità che consente di valutare sia l’aspettativa di vita, cioè la quantità di anni che restano da vivere, sia la qualità della vita, ossia la capacità del soggetto di adattarsi/reagire alle modificazioni indotte dall’invecchiamento conservando la propria autonomia nello svolgimento delle attività quotidiane. In questo contesto la sarcopenia rappresenta certamente il fattore di declino fisico più importante perché correlato alla perdita di massa magra muscolare che si ripercuote sulla deambulazione, sulla capacità di muoversi, sull’alimentazione e sullo status funzionale, sul grado di indipendenza e persino sulla respirazione.

Già nell’invecchiamento associato a fragilità si assiste ad un cambiamento della composizione corporea e del metabolismo, con aumento generale dell’adiposità e dei depositi di grasso ectopico, che contribuisce al deterioramento dell’omeostasi del glucosio e all’insorgenza di diabete di tipo 2. Altri cambiamenti nella composizione corporea includono la perdita di densità minerale ossea, che può portare a osteoporosi e fratture. Tutte queste componenti patologiche possono incrementare la fragilità dell’anziano anche in assenza di comorbidità laddove si associ un quadro di declino progressivo e generalizzato della massa e della forza dei muscoli scheletrici. L’European Working Group Sarcopenia in Older People (EWSOP2) nel 2018 ha definito la sarcopenia una sindrome caratterizzata da perdita progressiva e generalizzata di massa, forza muscolare e/o performance che porta ad aumentato rischio di disabilità fisica, scarsa qualità di vita, cadute, numerose complicanze e morte. Colpisce più di 50 milioni persone in tutto il mondo ed è la causa più importante di fragilità fisica, riducendo la possibilità di una vita indipendente negli anziani. Sebbene la sarcopenia sia stata a lungo associata all’invecchiamento, in quanto può manifestarsi in età avanzata (forma primitiva), si può osservare anche negli individui più giovani quando siano affetti da malattie endocrino-metaboliche quali, ad esempio, diabete, insufficienza renale, ecc. (forma secondaria). È da sottolineare, tuttavia, come spesso l’eziologia della sarcopenia sia di tipo multifattoriale, risultando quindi difficile in alcuni soggetti una definizione di tale condizione come “primaria” o “secondaria”. 

Oltre al decadimento della massa e della forza muscolare, la sindrome sarcopenica si associa anche:

1. Stato di infiammazione cronica: il muscolo scheletrico funziona come un organo endocrino che comunica in modo multidirezionale con altri importanti organi endocrini (es. tessuto adiposo, fegato, pancreas, ecc.) ed è in grado di influenzare lo stato infiammatorio sistemico. Sia gli adipociti che i macrofagi infiltranti nel tessuto adiposo producono adipochine e citochine, portando ad uno stato pro-infiammatorio cronico di basso livello, definito “inflammaging”;

2. Metabolismo energetico muscolare alterato: nel muscolo dei soggetti sarcopenici prevale l’attività catabolica rispetto a quella anabolica. Da un punto di vista fisiologico, il muscolo scheletrico è costituito da due tipi di fibre classificate in bianche (tipo II) e rosse (tipo I). Le fibre veloci di tipo II hanno un potenziale glicolitico più elevato, una minore capacità ossidativa e una risposta più rapida rispetto alle fibre lente di tipo I. Le fibre rosse sono note come fibre resistenti alla fatica per le loro caratteristiche che includono una maggiore densità di mitocondri, capillari e contenuto di mioglobina. La maggior parte dei muscoli è costituita da entrambi i tipi di fibre ad eccezione dei muscoli posturali, costituiti solo da fibre di tipo I. Durante un’attività lenta e a bassa intensità, la maggior parte della forza generata proviene da fibre di tipo I, mentre nell’esercizio ad alta intensità la forza proviene da fibre di tipo I e II. Il trofismo muscolare è conseguenza di un equilibrio tra stimoli anabolici (governati da insulina, esercizio, aminoacidi, fattori di crescita insulino simili – IGFs, testosterone, adrenalina, somatotropina – GH) e stimoli catabolici (indotti da cortisolo, catecolamine, glucagone, citochine, esercizio intenso). L’aumentato catabolismo si associa ad un’incapacità del muscolo di utilizzare gli acidi grassi come carburante sebbene la β-ossidazione risulti normale o addirittura aumentata. Tale alterato utilizzo di lipidi non si associa ad un contemporaneo incremento dell’ossidazione del glucosio con formazione di acetati da piruvato per supportare il ciclo di Krebs (inflessibilità metabolica);

3. Disfunzione mitocondriale: i pazienti sarcopenici presentano una bassa attività glicolitica e glucosio ossidativa a causa di un sovraccarico di metaboliti intra-mitocondriali quali, ad esempio, gli Acetil-CoA che impediscono la trasformazione di piruvato in acetato. Infatti, il muscolo sarcopenico soffre non per un ridotto apporto di nutrienti, ma per una ridotta capacità di utilizzarli un processo che porta ad un forte incremento di intermedi metabolici, gli acil-CoA, senza un contemporaneo utilizzo di acetato nel ciclo di Krebs (patologia da sovraccarico o overloading mitocondriale). In questo contesto metabolico, un ruolo cardine viene rivestito dal sistema delle carnitine, cioè l’insieme di tutte le proteine che interagiscono con la carnitina creando un channelling di acili dal citosol alla matrice mitocondriale e viceversa. L’enzima chiave dell’intero sistema delle carnitine è la Carnitina Palmitoil Transferasi (CPT) 1, che regola il processo di trasporto degli acidi grassi a lunga catena all’interno della matrice mitocondriale.

È chiaro quindi, che la sarcopenia è una patologia multifattoriale in cui la diagnosi precoce risulta essere di fondamentale importanza. Nel 2019, il National Institutes of Health (NIH) americano ha finanziato uno studio osservazionale multicentrico e prospettico “Study of Muscle Mobility and Aging” (SOMMA), che ha visto l’arruolamento di circa 900 adulti per valutare, nell’arco di tre anni, l’eventuale declino della loro funzione locomotoria. SOMMA, quindi, è il primo grande studio longitudinale che ha gettato le premesse per una corretta diagnosi dello stato di presarcopenia o di sarcopenia conclamata e ha contemporaneamente valutato le condizioni patologiche di contorno (comorbidità) che possono indurre tale sindrome.

Le terapie ad oggi previste per i soggetti sarcopenici sono:

• trattamento ormonale (es. testosterone) per aumentare la massa muscolare;
• integrazione nutrizionale con supplementazione di proteine e derivati, di vitamine (es, vitamina D), di acidi grassi polinsaturi, (es. omega-3) associata, laddove possibile, ad esercizio fisico calibrato per sollecitare positivamente la placca neuromuscolare;
• farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS);
• farmaci anabolizzanti e/o oressizzanti. 
• Tutti questi interventi terapeutici hanno dato però scarsi o temporanei risultati.
• Attualmente sono in fase di sperimentazione alcuni trattamenti innovativi che riguardano principalmente: 
• l’infusione di cellule staminali mesenchimali (MSC) eterologhe per incrementare le MSC circolanti (molto ridotte sia come numero che come funzione in caso di pazienti sarcopenici);
• l’uso dell’Urolithin A, una molecola naturale prodotta dai batteri intestinali a partire dagli ellagitannini e dall’acido ellagico, la cui attività regolatoria sui mitocondri è stata già dimostrata su modelli animali;
• l’uso di inibitori della nicotinamide N-metiltransferasi (NNMT), un enzima iper-espresso nei tessuti muscolari dei sarcopenici che sembra indurre una disregolazione del sistema delle sirtuine con senescenza delle cellule mioblastiche ancora indifferenziate. 

Il consensus conference tenutasi a Boston nell’Aprile 2022 durante il congresso International Conference on Frailty and Sarcopenia Research (ICFSR 2022) ha però sottolineato come anche queste terapie innovative hanno dimostrato scarsi risultati, e ha esortato gli addetti alla ricerca a identificare nuove molecole bioattive di origine naturale più promettenti rispetto a quelle finora proposte, ratificando così l’uso di integratori alimentari piuttosto che di ormoni o altri farmaci. Ha inoltre consigliato l’uso di miscele di prodotti naturali, che abbiano dimostrato un’attività trofica verso il muscolo scheletrico, per sfruttare un eventuale effetto sinergico

Partendo da queste premesse, sulla base delle esperienze pregresse e di uno studio preliminare in silico effettuato dai due OdR coinvolti nel presente progetto, sono state selezionate molecole bioattive di origine naturale in grado di contrastare e/o prevenire il decadimento muscolare in corso di sarcopenia primaria e secondaria con meccanismi differenti ma potenzialmente sinergici. Per tali motivi sono state individuati un fitocomplesso di molecole non psicotrope dalla Canapa sativa, il resveratrolo, la palmitoiletanolamide (PEA), e/o l’emeriamine, come costituenti di miscele che possano prevenire e contrastare gli effetti di decadimento del muscolo sarcopenico anche in presenza di comorbidità.

Il prodotto da noi proposto ha peculiari caratteristiche innovative quali: 1) essere una miscela di principi naturali che hanno dimostrato un’attività miotrofica ma non sono stati fino ad ora mai saggiati nella prevenzione della sarcopenia in combinazione fra loro; 2) essere in grado di correggere, almeno in parte, anche eventuali patologie correlate (comorbidità) che spesso si associano a questa sindrome (es. sindrome metabolica, diabete, etc.), permettendo, quindi, di personalizzare il trattamento; 3) semplificare la somministrazione in quanto, attraverso un processo di formulazione specifica viene evitata la via iniettiva a favore di un trattamento per os, anche in presenza di molecole a povera farmacocinetica. La soluzione che si intende sviluppare con la presente proposta progettuale si colloca, quindi, nell’ambito dei prodotti salutistici volti al miglioramento del benessere individuale. In particolare, il progetto prevede l’estrazione e la purificazione di un fitocomplesso di cannabinoidi non psicotropi da biomassa di Canapa sativa, la produzione biotecnologica di PEA in microrganismi GRAS e la purificazione di emeriamine e resveratrolo a partire da prodotti commerciali. Per quanto riguarda il fitocomplesso di molecole bioattive non psicotrope verrà ottenuto a partire da biomassa di Canapa sativa certificata per un contenuto di THC pari o inferiore allo 0,3 % (limite di legge) e coltivata secondo il disciplinare dell’EMA per la coltivazione di piante officinali. Per evitare la contaminazione da terreni, la canapa verrà coltivata secondo una tecnica aeroponica, in cui la pianta è sorretta da strutture di sostegno e le radici sono nebulizzate con soluzione nutritiva ad intervalli regolari e frequenti. Come precedentemente ribadito, verranno generate più combinazioni di molecole bioattive in grado di contrastare la sarcopenia andando ad agire sui diversi meccanismi che la inducono e che variano in base alla comorbidità associata (es. obesità, sindrome metabolica etc.). 

Tutte le miscele prodotte verranno quindi testate per valutarne la palatabilità, l’accettabilità, l’assenza di effetti collaterali in soggetti pre-sarcopenici con comorbidità quali nefropatie, diabete e in soggetti anziani. Un claim secondario dello studio sarà la verifica della funzionalità muscolare durante e in tempi successivi alla somministrazione. 

In conclusione, alla fine del progetto, La.Fa.Re. s.r.l. disporrà di uno o più prodotti innovativi da immettere in un mercato in forte ascesa ed espansione come quello degli integratori trovando applicazione nell’ambito della prevenzione della sarcopenia primaria, secondarie o mista, a forte impatto sociale ed economico. La collaborazione con gli Organismi di Ricerca permetterà di ottenere un corretto trasferimento tecnologico, potendo usufruire di tutte le competenze del personale di IRET-CNR e UniCamillus, creando una sinergia tra mondo accademico ed industriale in grado di soddisfare le esigenze dei soggetti a rischio di sarcopenia per il mantenimento di un buono stato di salute e di benessere. Gli altri due partners industriali NEFRO CENTER Scarl e AMBULATORIO EMODIALISI CAPODICHINO, alla fine dal progetto, potranno utilizzare interventi personalizzati a base di miscele di molecole bioattive correlate alle diverse delle patologie associate alla sarcopenia con un ritorno positivo per i soggetti che sono seguiti presso le due strutture.

Infine, sebbene il progetto presupponga attività di ricerca e sperimentazione, strettamente correlate a colture totalmente naturali, uno dei principali elementi di differenziazione alla base della produzione dei nutraceutici finali è la caratterizzazione e la valutazione del potenziale impiego del mais blu per poter contrastare le problematiche attinenti al sistema cardiovascolare. Esso costituisce, infatti, un elemento non convenzionale, con caratteristiche nutrizionali ed organolettiche tali da impattare positivamente sulla salute umana, ancora poco adoperato dal mercato, nella produzione di alimenti salutistici, destinati a specifici target di utenza.